高纯度辛伐他汀心脑血管类药物目前常用工艺的改进需求

 

　　间接甲基化法作为辛伐他汀合成的目前常用工艺，需要运用到一定数量的有机溶液丁基锂，而丁基锂是一种很活跃的试剂，操作不当的情况下很容易出现严重的爆炸事故，威胁生产人员的人身安全。同时，辛伐他汀的间接甲基化合成法还需要在低温条件才能够进行，生产条件较为复杂。此合成法还存在着反应步骤多、反应所需时间较长、反应过程中底物转化率较低、反应生产无需的副产物种类与数量较多、产成品纯化较为困难等问题。

 

　　为满足辛伐他汀工业大规模生产要求，新工艺生产完成后的废液比较容易回收，不会造成较为严重的环境污染，并且在反应过程中所需要的反应条件比较温和。因此，高纯度辛伐他汀心脑血管类药物精制工艺进行一定的改进，在反应后不再使用水进行萃取，而是加入有机碱和反应生成的酸，形成络合盐后，在极性较低的溶剂中析出，然后过滤除去，避免了洛伐他汀保护物遇水分解而影响后反应。

 

　　高纯度辛伐他汀心脑血管类药物精制工艺研究新进展

 

　　(1) 辛伐他汀铵盐的制备

 

　　利用药物过滤洗涤干燥机将洛伐他汀硅烷化物降温，然后加入一定量的吡咯烷锂搅拌，再加入一定量的dian甲烷进行甲基化反应。确保反应*，再加入适量的乙mi和水，调酸水洗萃取，然后蒸干溶剂。

 

　　加甲醇溶解，在25～30℃下搅拌反应，HPLC检测反应终点。反应*后，加入乙酸乙酯，提取分层。有机层再用饱和盐水洗涤一遍，加甲醇，搅拌滴加氨水，冷却至5℃搅拌结晶。过滤、烘干得到辛伐他汀铵盐。

 

　　(2) 辛伐他汀的制备

 

　　在药物过滤洗涤干燥机中，将上一步骤合成得到辛伐他汀铵盐分散悬浮于的二氯甲烷中，温度在15℃至20℃之间加入的甲磺酸，在确保反应*后，然后投入的固体碳酸氢钠，活性碳过滤，蒸干二氯甲烷，然后加入乙醇升温至55℃至60℃进行搅拌溶解，再加活性炭脱色过滤，45℃至50℃之间滴加水，降温结晶过滤洗涤烘干，得到辛伐他汀成品。

 

　　药物过滤洗涤干燥机高纯度辛伐他汀心脑血管类药物精制工艺，反应步骤少，反应条件温和，关键反应在常温下进行，使用溶剂较少，减少了环境污染，且产品质量较好，获得了较好的经济效益和环境效益。同时反应收率也较高，质量较为稳定，在化学合成领域，是目前国内制药企业采用较多的精制提纯工艺路线。